导语：“小Case大作用”是和瑞基因携手临床肿瘤专家打造的肿瘤优秀病例分享平台，年面向全国发起，以帮助临床医生积累NGS基因检测辅助肿瘤个体化精准治疗经验，给肿瘤患者带来更多有价值的诊疗参考方案。年“小Case大作用”临床肿瘤NGS优秀案例大赛共举办两届学术赛事，在全国内收集了近百例优秀案例投稿，经多位肿瘤领域知名专家组成的评审团严格评选，我们精选了5期案例与大家共享。
第三期讲者：
案例背景
王女士，79岁，因咳嗽咳痰半年余就诊于中国医院，确诊为右肺腺癌（T2N3M1，肺内转移）；既往史：年诊断为高血压，未规律服用药物；个人史、家族史无特殊；ECOG评分：1分。
辅助检查：
??胸部CT：右肺上叶肿物，左肺下叶多发小结节影，纵隔淋巴结增大。
病理及基因检测结果：
年12月，介入科CT引导下肺穿刺活检。
??病理：（右肺）腺癌；
??免疫组化：CEA(+)，P63(散在+)，TTF-1(+)，Napsin-A(弱+)，Ki-67(30%)，CK7(+)，CK5/6(±)；
??基因检测（ARMS法）：EGFR19外显子缺失突变，其他基因为阴性。
一线治疗
年1月，开始口服埃克替尼治疗。年6月，右肺上叶的病灶明显缩小，左肺下叶多发的转移结节也在随着治疗明显缩小，疗效评价部分缓解（PR）。
插曲——弥漫大B细胞淋巴瘤治疗
年8月，开始无明显诱因出现全程无痛肉眼血尿，无血条及血凝块，无尿频、尿急，无排尿困难；泌尿系增强CTU检查发现膀胱占位病变。
膀胱镜检查结果：
胱颈周围可见巨大团样肿物，基底部位于胱颈2-5点方向，表面持续出血，尿道粘膜所及未见异常。
PET/CT检查结果：
??膀胱左后壁不规则软组织密度肿块，病变侵及邻近左侧输尿管入口，代谢增高（最大SUV32.6），多考虑恶性病变，左侧输尿管下端增粗，代谢增高（最大SUV30），多考虑恶性病变。
??右肺上叶肺门旁软组织结节影，代谢增高，多考虑恶性病变，左肺下叶多发软组织结节影，代谢增高，多考虑恶性病变转移，左肺下叶斑片影伴透光影，代谢增高，纵膈内及双肺门淋巴结影，代谢增高。
弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗：??年9月，全麻下行经尿道膀胱肿物电切取病理术，术后病理：(膀胱肿瘤)：考虑为弥漫大B细胞淋巴瘤（非GCB型）。??免疫组化结果：CK(-)，CK7(-)，GATA-3(-)，Ki-67(80%)，Napsin-A(-)，TTF-1(-)，SPB(-)，Pax-5(+)，Bcl-2(30%+)，CD21(-)，CD10(-)，CD5(散在+)，CyclinD1(-)，Bcl-6(+)，MUM1(+)，CD30(-)，CD68(散在+)，c-myc(10%+)，CD3(散在+)，CD20(+)；EBV*(-)。??年9月27日至年4月3日，给予R2方案治疗6次；具体用药为：利妥昔单抗注射液mg静点Q3W，来那度胺25mg睡前一次口服（连续2周，休息1周），2周期后PR，6周期后接近CR。
第二次基因检测结果：
年12月，右肺病灶缓慢增大，左肺下叶结节略有增多；使用和瑞基因大Panel进行首次血检NGS：EGFR19外显子缺失突变；埃克替尼继续口服至年6月。
二线治疗
年6月右肺病灶继续增大，左肺下叶结节增大增多；PFS1=17m；二次血检NGS，检测结果：EGFR19外显子缺失突变+EGFR20外显子Tm突变；年6月，开始口服阿美替尼靶向治疗。
疗效评价：
??年6月，使用三代阿美替尼治疗初期，病灶再次出现了一个明显的缩小，达到了部分缓解；
??年9月，病灶较之前明显缩小；
??年2月，右肺的主病灶持续缩小，但左肺下叶转移的结节，在逐渐增多，判断疾病进展。
三线治疗
??年2月，右肺内病灶持续缩小；
??左肺下叶结节增多增大；
??PFS2=8m；
??三次血检NGS，使用和瑞基因基因大Panel进行基因检测，基因检测结果：EGFR19外显子缺失突变，EGFR20外显子TM突变，EML4-ALK基因融合；
??月3日，开始口服阿美替尼联合克唑替尼靶向治疗。
基因检测结果：
疗效评价：
年6月，右肺上叶的病灶是稳定的状态，左肺下叶转移的结节有明显的缩小，患者目前仍在口服阿美替尼和克唑替尼的一个治疗过程中。
治疗总结
分析与思考
该患者整个治疗得益于基因检测的应用，基因检测为患者全病程管理提供了精准而规范的治疗依据。
??EGFR-TKIs耐药后出现ALK融合，是新耐药机制还是异质性表达？在现有的研究中，EGFR阳性患者的耐药机制未发现ALK阳性突变；但ALK阳性突变的耐药机制可发现EGFR阳性；
??从前述治疗来看，患者检测出EGFR基因突变，但是使用相对应靶向药物有效持续时间不理想，是否应考虑多基因突变的可能性？
??右肺病灶和左肺下叶结节异质性？
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