在刚刚结束的美国血液协会（ASH）年会上，中国医院（血液学研究所）杨仁池教授进行了题为“HMPL-治疗成人原发免疫性血小板减少症（ITP）的安全性、药代动力学特征及初步疗效：一项随机、双盲、安慰剂对照的Ib期临床试验”的口头报告（摘要编号：），向全球ITP领域乃至自身免疫病、血液系统疾病领域的专家展示中国原研的脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂——HMPL-的优美剪影。基于此，《中国医学论坛报》特邀杨仁池教授和华中科技大学同医院院长、华中科技大学血液病学研究所所长胡豫教授共同解读该项研究，畅谈我国ITP诊疗的挑战和突破。
1、研究背景
ITP是以血小板破坏增加和血小板生成受损，导致血小板计数减少和出血风险增加为特点的免疫性疾病，目前仍不可治愈。Syk在免疫受体{包括B细胞受体(BCRs)}的下游信号调节中发挥关键作用，并参与自身抗体的产生。另一方面，所有激活Fc受体信号均通过Syk传递，Syk在巨噬细胞吞噬作用过程中的细胞增殖、分化、存活、免疫调节和细胞骨架重排中发挥作用。HMPL-由和记*埔医药（上海）有限公司（简称和*医药）自主研发、拥有全球知识产权的一种高效、高选择性的口服Syk抑制剂。临床前的数据提示，HMPL-能有效提高血小板计数。本次研究旨在评估HMPL-在ITP患者中的安全性、药代动力学(PK)、确定推荐的Ⅱ期剂量(RP2D)并评价初步疗效。
2、研究设计
该研究是一项随机（3:1）、双盲、安慰剂对照的多中心研究，入组患者均为至少接受过1次抗ITP治疗、血小板计数低于30×/L的复发/难治性（R/R）ITP患者，整体研究包括爬坡阶段和扩展阶段2个阶段。首先，爬坡阶段共设定4个剂量组（、、和mgQD），每个剂量组患者（n=8）随机接受HMPL-或安慰剂治疗，以确定RP2D。其次，在扩展阶段，RP2D组额外入组12名患者，进一步评估HMPL-的安全性和疗效。疗效评估主要参考药物的总体应答率和持续应答率。其中，总体应答率定义为至少有1次血小板计数≥50×/L的患者比例；持续应答率定义为最后6次计划访视中至少有4次血小板计数≥50×/L的患者比例（研究设计流程见图1）。
图1、整体研究设计
3、患者基线与研究结果
1）共计入组45例患者（患者基线情况见图2），其中34例患者接受HMPL-的治疗、11例患者在8周双盲治疗期作为安慰剂对照组。HMPL-mg队列患者既往抗ITP治疗的中位线数为5.5线，血小板计数基线中位值为8×/L，其中75%的患者为促血小板生成素和/或促血小板生成素受体激动剂（TPO/TPO-RA）治疗无效或治疗后复发者。
图2、入组患者基线
2）疗效方面，HMPL-不同剂量组的疗效都优于安慰剂组，其中mgQD队列疗效反应最优，8周双盲期的总体应答率（定义为至少一次血小板计数≥50×/L）为68.8%、持续应答率（定义为最后6次访视中，至少4次血小板计数≥50×/L）为31.3%，且无出血相关的SAEs，因此确定mgQD为HMPL-在ITP治疗的RP2D（图3）。
图3、mgQD组的总体应答率最优
在24周研究观察期内，HMPL-mg剂量组的总体应答率达到80%、持续应答率也达到了40%（见图4）；75%初始接受HMPL-治疗的患者在治疗第8天起效（血小板计数30×/L），药物起效迅速；在快速升血小板的同时，研究中并未出现血小板计数高于正常上限(×）的患者，降低了患者因抗ITP治疗引起的血栓风险；在持续应答患者的访视中，血小板计数≥50×/L的中位次数高达81.3%，药物疗效维持较好；无论患者既往是否接受TPO/TPO-RA治疗，HMPL-治疗均有效。
图4、mg剂量组治疗应答率
3）安全性方面，HMPL-最常见的TRAEs为肝酶升高，但均为1级，有且只有1例3级TRAE（3级高血压）。研究中，未观察到血小板计数过高的不良事件、未观察到血栓栓塞事件、无治疗相关的SAEs且无治疗相关不良事件导致的患者停药。
4）PK方面，在~mgQD的剂量范围内，HMPL-的血浆暴露量与剂量成比例增加，mg剂量下可覆盖IC50达24小时。
杨仁池教授：三大亮点，HMPL-Ib期研究结果为ITP治疗注入新鲜血液
ITP是一种自身免疫疾病，表现为血小板受免疫性破坏以及血小板生成减少，从而引发一系列以出血倾向为主的临床症状，包括皮肤瘀点、紫癜和胃肠道和/或尿道黏膜出血等。成人中的原发ITP的发病率为每年3.3/10万，患病率为9.5/10万。目前仅有一款Syk抑制剂（Fostamatinib）只在国外批准用于原发性ITP的治疗，总体应答率和持续应答率分别为44%和18%。
在此背景下，本土原研Syk抑制剂HMPL-Ib期研究的三大亮点令HMPL-稳固地站到了世界舞台聚光灯之下。
第一，严格的研究方案设计。本研究为随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究。在24周观察周期内，最后12周的6次访视中至少有4次血小板计数≥50×/L才能定义为患者对HMPL-持续应答，保证研究结果中的持续应答率可以真实地反应药物在较长的时间周期内的稳定疗效。
第二，快速升高血小板水平。在mg治疗组中，75%的患者仅在治疗1周后血小板水平就迅速上升超过30×/L，迅速起效，改善患者出血倾向。
第三，优异的血小板应答疗效。即便是在ITP病情比较严重，多线治疗无效或治疗后复发的患者中（入组患者基线中位血小板计数只有8×/L、既往接受过中位5.5线治疗），HMPL-依然取得了令人满意的疗效。HMPL-mg剂量组在接受HMPL-的0-24周治疗期间，总体应答率达80%、持续应答率达40%。这一结果也为后续III期研究的开展奠定了基础。
此次HMPL-在ITP患者中展示了快速起效、长效维持和安全可控的特点，有望为ITP治疗中最棘手的几个问题带来了更加丰富的解决方案。
HMPL-治疗ITP的Ib期研究的初步疗效和安全性数据非常令人鼓舞，但毕竟样本量有限，有待III期临床研究的进一步验证。
胡豫教授：立足药物排兵布阵，细探ITP治疗破局之关键
ITP作为自身免疫性疾病，迄今为止仍是不可治愈的疾病种类。目前ITP的一线治疗主要以糖皮质激素类药物为主，但该方案有一定的局限性。一方面，糖皮质激素停药后患者复发率高；另一方面，长期应用的副作用大，影响患者的生活质量。二线治疗方案主要为促血小板生成类药物，停药后易复发也是这一阶段治疗的主要挑战之一；此外，血栓栓塞风险也是此类药物的已识别风险。
作为Syk抑制剂，HMPL-治疗ITP的机制在于抑制自身免疫介导的血小板的破坏。Ib期研究显示，在mg剂量组中，75%患者为促血小板生成类药物治疗无效或治疗后复发的患者。亚组分析显示，这部分患者在接受HMPL-治疗的总体应答率依然达到了80%，持续应答率40%。HMPL-有望为促血小板生成类药物治疗无效或治疗后复发患者提供新的治疗选择。另外，HMPL-在ITP患者血栓风险管理方面具有优势。血栓风险是抗ITP治疗中临床医生十分